Часть аминокислот подвергается распаду и превращается в конеч­ные продукты: С0 2 , Н 2 0 и NH 3 .

Распад начинается с реакций, общих для большинства аминокислот. К ним относятся:

а) декарбоксилирование - отщепление от аминокислот карбок­сильной группы в виде углекислого газа:

Это превращение аминокислот обычно протекает с очень низкой скоростью и аминов образуется мало. Но некоторые амины, находясь в очень низкой концентрации, обладают высокой биологической активностью и влияют на различные функции организма. Примером такого амина является гистамин, образующийся из аминокислоты гистидина.

б) дезаминирование - отщепление аминогруппы в виде NH 3 . У че­ловека дезаминирование аминокислот идет окислительным путем:

Дезаминирование аминокислот также протекает с низкой скоростью. И только одна аминокислота – глутаминовая – дезаминируется с высокой скоростьювследствие наличияв организме активного фермента, вызывающего дезаминирование только этой аминокислоты.

в) трансаминирование (переамииирование) - реакция между аминокислотами и а-кетокислотами. В ходе этой реакции ее участники обмениваются функциональными группами, в результате чего амино­кислота превращается в а-кетокислоту, а кетокислота становится ами­нокислотой:

Трансаминированию подвергаются все аминокислоты. В этой реак­ции участвует кофермент - фосфопиридоксаль, для образования кото­рого необходим витамин В 6 - пиридоксин.

Трансаминирование - это главное превращение аминокислот в ор­ганизме, так как его скорость значительно выше, чем у реакций декарбоксилирования и дезаминирования.

Трансаминирование выполняет две основные функции:

а) за счет трансаминирования одни аминокислоты могут превра­щаться в другие. При этом общее количество аминокислот не меняется, но изменяется соотношение между ними. С пищей в организм посту­пают чужеродные белки, у которых аминокислоты находятся в иных пропорциях по сравнению с белками организма. Путем трансаминирования происходит корректировка аминокислотного состава организма.

б) является составной частью косвенного (непрямого) дезаминирования аминокислот - процесса, с которого начинается распад боль­шинства аминокислот. На первой стадии этого процесса аминокислоты вступают в реакцию трансаминирования с а-кетоглутаровой кислотой (а-кетокислота). Аминокислоты при этом превращаются в а- кетокислоты, а а-кетоглутаровая кислота переходит в глутаминовую кислоту (аминокислота). На второй стадии появившаяся глутаминовая кислота подвергается дезаминированию, от нее отщепляется NH 3 и снова образуется а-кетоглутаровая кислота.

Итоговое уравнение косвенного дезаминирования совпадает с уравнением прямого дезаминирования. Однако у косвенного дезаминирования скорость значительно выше прямого, что обусловлено высокой активностью ферментов, катализирующих обе стадии этого процесса.

Отсюда следует, что реакцией, с которой начинается распад аминокислот, является трансаминирование.

Образовавшиеся а-кетокислоты далее подвергаются глубокому рас­паду и превращаются в конечные продукты С0 2 и Н 2 0. Для каждой из 20 кетокислот (их образуется столько же, сколько имеется видов ами­нокислот) имеются свои специфические пути распада. Однако при рас­паде некоторых аминокислот в качестве промежуточного продукта об­разуется пировиноградная кислота, из которой возможен синтез глюко­зы. Поэтому аминокислоты, из которых возникают такие кетокислоты, получили название глюкогенные. Другие же кетокислоты при своем распаде не образуют пирувата. Промежуточным продуктом у них явля­ется ацетилкофермент А, из которого невозможно получить глюкозу, но зато могут синтезироваться кетоновые тела. Аминокислоты, соот­ветствующие таким кетокислотам, называются кетогенные.

Второй продукт косвенного дезаминирования аминокислот - амми­ак. Для организма аммиак является высокотоксичным. Поэтому в ор­ганизме имеются молекулярные механизмы его обезвреживания.

Вопрос49. Обезвреживание аммиака. синтез глутаминовой кислоты (восстановительное аминирование) – взаимодействие α-кетоглутарата с аммиаком. Реакция по сути обратна реакции окислительного дезаминирования, однако в качестве кофермента используется НАДФН. Происходит практически во всех тканях, кроме мышечной, но имеет небольшое значение, т.к. для глутаматдегидрогеназы предпочтительным субстратом является глутаминовая кислота и равновесие реакции сдвинуто в сторону α-кетоглутарата,

Реакция синтеза глутаминовой кислоты

синтез глутамина – взаимодействие глутамата с аммиаком. Является главным способом уборки аммиака, наиболее активно происходит в нервной и мышечной тканях, в почках, сетчатке глаза, печени. Реакция протекает в митохондриях.

Реакция синтеза глутамина

Образование большого количества глутамина обеспечивает высокие концентрации его в крови (0,5-0,7 ммоль/л).

Так как глутамин проникает через клеточные мембраны путем облегченной диффузии, то он легко попадает не только в гепатоциты, но и в другие клетки, где есть потребность в аминогруппах . Азот, переносимый глутамином, используется клетками для синтеза пуринового и пиримидинового колец, гуанозинмонофосфата (ГМФ), аспарагина, глюкозамино-6-фосфата (предшественник всех остальных аминосахаров).

синтез аспарагина – взаимодействие аспартата с аммиаком. Является второстепенным способом уборки аммиака, энергетически невыгоден, т.к. при этом тратятся 2 макроэргические связи,

Реакция синтеза аспарагина

синтез карбамоилфосфата в митохондриях печени – реакция является первой в процессе синтеза мочевины , средства для удаления аммиака из организма.

Вопрос: 49 Обезвреживание аммиака.

Высокая интенсивность процессов дезаминирования аминокислот в тканях и очень низкий уровень аммиака в крови свидетельствуют о том, что в клетках активно происходит связывание аммиака с образованием нетоксичных соединений, которые выводятся из организма с мочой. Эти реакции можно считать реакциями обезвреживания аммиака. В разных тканях и органах обнаружено несколько типов таких реакций.

Основной реакцией связывания аммиака, протекающей во всех тканях организма, является

синтез глутамина под действием глутамин-синтетазы:

Глутаминсинтетаза локализована в митохондриях клеток, для работы фермента необходим кофактор - ионы Mg 2+ . Глутаминсинтетаза - один из основных регуляторных ферментов обмена аминокислот и аллостерически ингибируется АМФ, глюкозо-6-фосфатом, а также Гли, Ала и Гис.

Глутамин легко транспортируется через клеточные мембраны путём облегчённой диффузии (для глутамата возможен только активный транспорт) и поступает из тканей в кровь. Основными тканями-поставщикам:и глутамина служат мышцы, мозг и печень. С током крови глутамин транспортируется в кишечник и почки.

В клетках кишечника под действием фермента глутаминазы происходит гидролитическое освобождение амидного азота в виде аммиака:

Образовавшийся в реакции глутамат подвергается трансаминированию с пируватом. ос-Аминогруппа глутаминовой кислоты переносится в состав аланина (рис. 9-10). Большие количества аланина поступают из кишечника в кровь воротной вены и поглощаются печенью. Около 5% образовавшегося аммиака удаляется в составе фекалий, небольшая часть через воротную вену попадает в печень, остальные ~90% выводятся почками.

Рис. 9-10. Метаболизм азота глутамина в кишечнике.

В почках также происходит гидролиз глутамина под действием глутаминазы с образованием аммиака. Этот процесс является одним из механизмов регуляции кислотно щелочного равновесия в организме и сохранения важнейших катионов для поддержания осмотического давления. Глутаминаза почек значительно индуцируется при ацидозе, образующийся аммиак нейтрализует кислые продукты обмена и в виде аммонийных солей экскретируется с мочой (рис. 9-11). Эта реакция защищает организм от излишней потери ионов Na + и К + , которые также могут использоваться для выведения анионов и утрачиваться. При алкалозе количество глутаминазы в почках снижается.

В почках образуется и выводится около 0,5 г солей аммония в сутки.

Высокий уровень глутамина в крови и лёгкость его поступления в клетки обусловливают использование глутамина во многих анаболических процессах. Глутамин - основной донор азота в организме. Амидный азот глутамина используется для синтеза пуриновых и пиримидиновых

Рис. 9-11. Метаболизм амидного азота глутамина в почках.

нуклеотидов, аспарагина, аминосахаров и других соединений (рис. 9-12).

Рис. 9-12. Пути использования глутамина в организме.

Ещё одной реакцией обезвреживания аммиака в тканях можно считать синтез аспарагина под действием аспарагинсинтетазы.

Существуют 2 изоформы этого фермента - глутаминзависимая и аммиакзависимая, которые используют разные доноры амидных групп. Первая функционирует в животных клетках, вторая преобладает в бактериальных клетках, но присутствует и у животных. Однако такой путь обезвреживания аммиака в клетках человека используется редко и к тому же требует больших энергетических затрат (энергию двух макроэргических связей), чем синтез глутамина.

Наиболее значительные количества аммиака обезвреживаются в печени путём синтеза мочевины. В первой реакции процесса аммиак связывается с диоксидом углерода с образованием карбамоилфосфата, при этом затрачиваются 2 молекулы АТФ. Реакция происходит в митохондриях гепатоцитов под действием фермента карбамоилфос-фатсинтетазы I. Карбамоилфосфатсинтетаза II локализована в цитозоле клеток всех тканей и участвует в синтезе гшримидиновых нуклеотидов (см. раздел 10). Карбамоилфосфат затем включается в орнитиновый цикл и используется для синтеза мочевины.

В мозге и некоторых других органах может протекать восстановительное аминирование α-кетоглутарата под действием глутаматдегидрогеназы, катализирующей обратимую реакцию. Однако этот путь обезвреживания аммиака в тканях используется слабо, так как глутаматдегидрогеназа катализирует преимущественно реакцию дезаминирования глутамата. Хотя, если учитывать последующее образование глутамина, реакция выгодна для клеток, так как способствует связыванию сразу 2 молекул NH 3 .

Из мышц и кишечника избыток аммиака выводится преимущественно в виде аланина. Этот механизм необходим, так как активность глутаматдегидрогеназы в мышцах невелика и непрямое дезаминирование аминокислот малоэффективно. Поэтому в мышцах существует ещё один путь выведения азота. Образование аланина в этих органах можно представить следующей схемой (см. схему ниже).

Аминогруппы разных аминокислот посредством реакций трансаминирования переносятся на пируват, основным источником которого служит процесс окисления глюкозы.

Мышцы выделяют особенно много аланина в силу их большой массы, активного потребления

Схема

глюкозы при физической работе, а также потому, что часть энергии они получают за счёт распада аминокислот. Образовавшийся аланин поступает в печень, где подвергается непрямому дезаминированию. Выделившийся аммиак обезвреживается, а пируват включается в глюконеогенез. Глюкоза из печени поступает в ткани и там, в процессе гликолиза, опять окисляется до пирувата (рис. 9-13).

Образование аланина в мышцах, его перенос в печень и перенос глюкозы, синтезированной в печени, обратно в мышцы составляют глюкозо-аланиновый цикл, работа которого сопряжена с работой глюкозо-лактатного цикла (см. раздел 7).

Совокупность основных процессов обмена аммиака в организме представлена на рис. 9-14. Доминирующими ферментами в обмене аммиака служат глутаматдегидрогеиаза и глутаминсинтетаза.

Вопрос 50. Биологическая роль витаминов. Основные причины гиповитаминозов.Биологическая роль- они входят в состав коферментов и простетических групп ферментов, и следовательно используются организмом как строительный материал при синтезе соответствующих небелковых частей ферментов.Гиповитаминоз- специфическое заболевание протекающие в более легкой форме по сравнению в авитаминозами, вызываемым недостаточным содержанием отдельных витаминов в организме.Причины: Экзогенные(связанные с питанием)неправильное приготовление пищи, приготовление пищи с малым кол-вом витаминов, однообразное питание. Эндогенные (связанные с состоянием организма)заболевание ЖКТ и печени, угнетение микрофлоры кишечника, повышенная потребность в витаминах(напр: беременность)

50. Биологическая роль витаминов, основные причины гиповитаминоза.

Биологическая роль витаминов.

Витамины – это органические соединения с низкомолекулярной структурой. Поступают в организм, в основном, с пищей, так как организм их синтезирует в крайне ограниченных количествах.

Виды витаминов:

· Водорастворимые витамины (витамины группы В: В 1 , В 2 ,В 6 , В 12 , ВС; С; РР; Р; Н). Эти витамины участвуют в образовании различных коферментов.

· Жирорастворимые витамины (A 1 , D 2 , D 3 ,К и Е) участвуют в определении и поддержании функциональности субклеточных структур и клеточных мембран.

При значительном дефиците витаминов все процессы в организме не могут протекать в нормальном режиме, что вызывает нарушения в деятельности органов и их систем.

Витамин А (ретинол) нужен для поддержания красивой кожи, волос и всех слизистых, нормальной работы зрительной системы. Без него невозможно гармоничное формирование организма в период отрочества.

· Витамин В 1 (тиамин) координирует углеводный обмен, поставляющий в организм энергию, поддерживает работу нервной, пищеварительной, дыхательной системы.

· Витамин В 2 (рибофлавин) отвечает за способность клеток к восстановлению, поэтому при его недостатке даже маленькие кожные трещинки заживают с трудом. Незаменима его функция в процессах окисления и синтеза в организме, а также в поддержании функциональности вегетативного отдела нервной системы.

· Витамин В 6 (пиридоксин) – участник обмена белков и жиров, стимулирующий использование организмом природных антиоксидантов в виде ненасыщенных жирных кислот. Определенная доля этого витамина образуется микрофлорой кишечника.

· Витамин В 12 (цианокобаламин) принимает важное участие в процессах кроветворения и белковом обмене. Благодаря этому витамину каротин усваивается организмом, переходя в витамин А. Образуется в толстом кишечнике.

· Витамины группы D участвуют в кальциево-фосфорном обмене, поддержке здоровья эндокринных желез. При недостатке - происходит нарушение образования зубов и костей, поражаются мышцы, ухудшается работа пищеварительной, ССС и НС.

· Витамин С является важным компонентом окислительно-восстановительных процессов, препятствующим образованию опухолей. Без него не обходятся процессы кроветворения, усвоения железа. Он нужен для поддержки иммунитета.

· Витамин Е (токоферола ацетат) – природный антиоксидант, поддерживающий репродуктивные функции.

· Витамин РР – один из основных регуляторов обмена веществ, при недостатке которого большинство тканей и органов подвергаются патологическим изменениям.

Причины гиповитаминова.

· Нехватка витамина в рационе, несбалансированное питание

· Разрушение питательных веществ в содержащей их пище вследствие нарушений условий хранения или в результате температурной или иной кулинарной обработки

· Действие веществ-антагонистов, которые содержатся в тех или иных продуктах и приводят к разрушению витаминов, нарушению их усвоения (в частности, белок яйца затрудняет усвоение биотина).

Гиповитаминоз также может быть обусловлен эндогенными (внутренними причинами):

Генетически обусловленные дефекты ферментных систем, транспортных функций, обеспечивающих всасывание и распределение витаминов.

Прием некоторых лекарственных препаратов также может вызвать гиповитаминоз.

Увеличение потребности человека в витаминах(беременность и кормление, периоды повышенной физической и психической нагрузки, интенсивный рост в подростковом и детском возрасте).

51. В1, В2, В6, РР . Витамин В1.(Тиамин). Используется для синтеза кофермента тиаминдифосфата, необходимого для аэробного распада углеродов. Суточная потребность 2-3мг.Витамин В2.(Рибофлавин). Используется для синтеза коферментов тканевого дыхания-ФАД и ФМН, участвующих в переносе атомов водорода в дыхательной цепи митохондрий. ФАД (флавинадениндинуклеотид) - кофермент, состоящий из двух нуклеотидов соединенных между собой остатками фосфорной кислоты. В состав одного из нуклеотидов входит витамин В2. Совместно в флавиновыми ферментами участвует в переносе атомов водорода в дыхательной цепи митохондрий. ФМН (флавинмононуклеотид) - кофермент, являющийся по строению нуклеотидом, содержащим витамин В2. Совместно с флавиновыми ферментами участвует в переносе атомов водорода в дыхательной цепи митохондрий. Витамин В6. (Пиридоксин). Используется для синтеза кофермента фосфопиридоксаля, участвующего в трансаминировании аминокислот. Суточная потребность 2-3мг. Витамин РР. (Никотинамид). Используется для синтеза коферментов НАД (Никотинамидадениндинуклеотид): необходимого для переноса атомов водорода в дыхательной цепи митохондрий, и НАДФ участвующего в пентозном цикле. Суточная потребность 15-25мг.

Витамины С и Р.

Витамин С (Аскорбиновая кислота).

Биологическая роль. Участвует в окислительно-восстановительных реакциях. Особенно велика роль витамина С в гидроксировании аминокислот пролина и лизина соответственно в оксипролин и оксилизин при синтезе белка коллагена, а также в синтезе гармона надпочечников.

Цинга.

Пищевые источники- Цитрусовые, красный перец, смородина, рябина клюква, квашенная капуста, хвоя.

Суточная потребность- 50-100 мг.

Витамин Р.

Витамин проницаемости (рутин)

Биологическая роль. Совместно в витамином С учувствует в окислительно-восстановительных реакциях, снижает проницаемость стенок кровеносных сосудов, обладает антиоксидантными свойствами.

Проявление авитаминоза или гиповитаминоза-кровоизлияния

Пищевые источники- Цитрусовые, гречиха, красный перец, черноплодная рябина, черная смородина

Суточная потребность- Не установлена.

Витамины В12 и В6.

Витамин В12 (Цианокобаламин).

Биологическая роль-используется для синтеза коферментов,участвующих в переносе метильной группы(-СН3),с последующим включением ее в синтезируемые вещества.

Проявление авитаминоза или гиповитаминоза- Анемия

Пищевые источники- Печень, почки, мясо, яйца,сыр. Синтезируется микрофлорой кишечника при условии поступления с пищей кобальта.

Суточная потребность - 2-3 мкг.

Витамин В6.

Пиридоксин

Биологическая рольиспользуется для синтеза кофермента фосфопиридоксаля, участвующего в трансаминировании аминокислот.

Проявление авитаминоза или гиповитаминоза - Дерматид

Пищевые источники- печень, почки, мясо, яичный желток. Синтезируется микрофлорой кишечника.

Суточная потребность- 2-3 мг.

Жирорастворимые витамины.

Витамин А(ретинол)

Биологическая роль– участвует в восприятии света сетчаткой глаза. Оказывает влияние на барьерную функцию кожи, слизистых оболочек и на проницаемость клеточных мембран.

Проявление авитаминоза или гиповитаминоза- Ксерофтальмия (сухость роговой оболочки глаза), кератомаляция (разрушение роговой оболочки),сумеречная или «куриная слепота»

Пищевые источники-Жир печени морских рыб, говяжья и свиная печень, яичный желток, морковь.

Суточная потребность -2-3 мг.

Витамин D (Кальциферол)

Биологическая роль - участвует во всасывании в кишечнике ионов Са, их транспорте кровью и во включении их в состав костной ткани и в процессе окостенения

Проявление авитаминоза или гиповитаминоза - рахит.

Пищевые источники: Жир печени морских рыб, сливочное масло, растительные масла,яйца, молоко.

Суточная потребность - 13-25 мкг для детей и для беременных, 7-12 мкг для взрослых.

Витамин Е.(токоферол).

Биологическая роль-является главным антиоксидантом организма, предохраняющим от окисления полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в биологические мембраны.

Проявление авитаминоза или гиповитаминоза: У экспериментальных животных- бесплодие, мышечная дистрофия.

Пищевые источники- злаки, растительные масла, мясо сливочное масло.

Суточная потребность-5-10мг.

Витамин К (Филлюхинон).

Биологическая роль - участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови(в том числе протромбина)

Проявление авитаминоза или гиповитаминоза - повышенная кровоточивость

Пищевые источники- Печень, шпинат, морковь, капуста. Синтезируется микрофлорой кишечника

Суточная потребность -100 мкг.

55. Общие механизмы действия гормонов.
Гормоны – органические вещества, вырабатываются в железах внутренней секреции, поступают с кровью в различные органы и оказывают в них регулирующие влияние на метаболизм и физиологические функции. Синтезируются гормоны в ничтожно малых концентрациях.
В клетках гормонов, в которых реализуется действия гормонов (органы – мишени), имеются особые белки, называемые рецепторами гормонов. Эти белки обладают способностью специфические связывается только с определёнными гормонами, и поэтому органы – мишени избирательно извлекают из протекающей крови лишь те гормоны, которые необходимы данному органу. Такой механизм позволяет гормонам строго избирательно воздействовать на определённые органы. Рецепторные белки находится либо внутри клеток, либо встроены в клеточную мембрану.
Для некоторых гормонов (например, для адреналина и глюкагона) таким рецепторам является мембраносвязанный (встроенные в клеточную мембрану) фермент аденилатциклаза. Присоединение гормона к этому ферменту приводит к повышению его каталитической активности. Под действием активированной аденилатциклазы внутри клеток имеющиеся там АТФ превращается циклическую форму АМФ (цАМФ). Образовавшиеся цАМФ непосредственно участвует в регуляция клеточного метаболизма.
В клетках органов – мишеней содержится ферменты, разрушающие поступающие в них гормоны, а также цАМФ, что ограничивает действие гормонов во времени и предупреждает их накопление.
Чувствительность рецепторов и активность ферментов, расщепляющих гормоны, может меняться при нарушение метаболизма, изменениях физико-химических параметров организма (температура, кислотность, осмотическое давление) и концентрации важнейших субстратов, возникающих при заболеваниях, а также при выполнение мышечной работы. Следствием этого является усиление или ослабления влияние гормонов на соответствующие органы.
Внутриклеточные механизмы действия гормонов разнообразны. Но все же можно выделить три главных механизма, присущих большинству гормонов:
1. Влияют на скорость синтеза ферментов, ускоряя или замедляя его. В результате такого воздействия в органах – мишенях повышается или снижается концентрация определённых ферментов (изменение скорости ферментативных реакций).
2. Влияют на активность ферментов в органах: в одних случаях они являются активаторами ферментов и повышают скорость ферментативных реакций, в других оказывают ингибирующее свойство и снижают скорость ферментативного процесса.

3. Влияют на проницаемость клеточных мембран по отношению к определенным химическим соединениям. В результате этого в клетки поступает больше или меньше субстратов для ферментативных реакций, что сказывается на скорости химических процессов.

По химическому строению делятся на:

1. Гормоны белковой природы (белки и полипептиды): гормоны гипоталамуса, гормоны гипофиза, кальцитонин щитовидной железы, гормон паращитовидных желез, гормоны поджелудочной железы;

2. Гормоны - производные аминокислоты тирозина: йодсодержащие гормоны щитовидной железы, гормоны мозгового слоя надпочечников;

3. Гормоны стероидного строения: гормоны коры надпочечников, гормоны половых желез.
Синтез и выделение гормонов в кровь находится под контролем НС. При воздействии на организм каких-либо внешних факторов или при возникновении изменений в крови и в различных органах соответствующая информация передаётся по афферентным (чувствительным) нервам в ЦНС. В ответ на полученную информацию в гипоталамусе вырабатываются биологически активные вещества (гормоны гипоталамуса), которые затем поступают в гипофиз и стимулируют или тормозят в нём секрецию так называемых тропных гормонов (гормоны передней доли). Тропные гормоны выделяются из гипофиза в кровь, переносится в железы внутренней секреции и вызывают в них синтез и секрецию соответствующих гормонов, которые далее воздействуют на органы-мишени. Таким образом, в организме имеется единая нервно-гуморальная регуляция.
Все железы внутренней секреции оказывают друг на друга взаимное влияние. Введение в организм гормонов не только сказывается на функции железы, вырабатывающий вводимый гормон, ну и может оказать негативное воздействие на состояние всей нервной регуляция в целом.

56. Гормоны гипоталамуса и гипофиза .

Гипоталамус.

Либерины (рилизинг факторы)– Химическая природа гормона - белок

Стимулирует выделение в кровь гормонов передней доли гипофиза.

Статины (ингибирующие факторы)– Химическая природа гормона- белок

Тормозят выделения в кровь гормонов передней доли гипофиза.

Большую часть метаболической энергии, вырабатываемой в тканях, поставляют процессы окисления углеводов и триацилглицеролов; у взрослого мужчины до 90% всей потребности в энергии покрывается из этих двух источников. Остальную энергию (в зависимости от рациона от 10 до 15%) дает окисление аминокислот.

Хотя роль аминокислот в организме определяется в первую очередь тем, что они служат строительными блоками для биосинтеза белков, в известных условиях они могут претерпевать и окислительное расщепление. Это возможно в трех случаях. 1) Если аминокислоты, высвобождающиеся при обычном динамическом обновлении белков, не используются для синтеза новых белков, то они подвергаются окислительному расщеплению. 2) Если организм получает с пищей больше аминокислот, чем это ему необходимо для белкового синтеза, то избыточное их количество расщепляется, потому что аминокислоты не откладываются в организме в запас. 3) Во время голодания или при сахарном диабете, т.е. тогда, когда углеводов нет или когда их утилизация нарушена, в качестве топлива используются белки. Во всех этих ситуациях аминокислоты теряют свои аминогруппы и превращаются в соответствующие -кетокислоты, которые затем окисляются до и воды; частично это окисление идет через цикл лимонной кислоты.

В этой главе мы познакомимся с метаболическими путями, по которым идет окислительное расщепление двадцати обычных аминокислот, входящих в состав белков. Мы узнаем также, что у разных видов животных отщепляемый от аминокислот аммиак выводится из организма в различной химической форме.

19.1. Перенос а-аминогрупп катализируется трансаминазами

Аминогруппы двадцати обычных -аминокислот, обнаруживаемых в белках, отщепляются на одной из стадий окислительного расщепления аминокислот. Если эти аминогруппы не используются повторно для синтеза новых аминокислот или других азотсодержащих соединений, то они собираются в одной форме, превращаются в конце концов в один общий конечный продукт и в таком виде выводятся из организма. У человека и у большинства других наземных позвоночных таким конечным продуктом является мочевина. Отщепление -аминогрупп от большей части L-аминокислот катализируется ферментами, которые называются трансаминазами или аминотрансферазами. В таких ферментативных реакциях трансаминирования -аминогруппа переносится от аминокислоты на -углеродный атом -кетоглутарата, в результате чего образуется -кетоаналог исходной аминокислоты и -глутамат, представляющий собой продукт аминирования -кетоглутарата (рис. 19-1).

Рис. 19-1. Реакция трансаминирования. Переносимая аминогруппа выделена красным. В большей части реакций трансаминирования акцептором аминогрупп служит -кетоглутарат.

Отметим, что реального дезаминирования, т.е. потери аминогрупп, в таких реакциях не происходит, поскольку дезаминирование -аминокислоты сопровождается аминированием -кетоглутарата. Смысл трансаминирования состоит в его коллекторной функции, иными словами, в том, что аминогруппы от многих разных аминокислот собираются в одной форме в виде -глутаминовой кислоты. Таким образом, катаболизм различных аминокислот приводит в конечном итоге к одному единственному продукту.

Большинство трансаминаз проявляет специфичность в отношении акцептора аминогрупп: таким акцептором в приведенной выше реакции служит для них -кетоглутарат. Менее специфичны трансаминазы в отношении другого субстрата, т.е. той аминокислоты, которая играет роль донора аминогрупп. Ниже приведено несколько реакций, в которых участвуют наиболее важные трансаминазы (в названии ферментов указывается аминокислота, играющая роль донора аминогрупп):

Итак, общим акцептором, принимающим аминогруппу от большинства аминокислот, является -кетоглутарат. Образовавшийся -глутамат служит для того, чтобы направлять аминогруппы на определенные биосинтетические пути (гл. 22) и в ту конечную последовательность реакций, посредством которой образуются продукты азотистого обмена, выводимые затем из организма. Реакции, катализируемые трансаминазами, легко обратимы, поскольку их константы равновесия близки к 1,0. Это означает, что величина для таких реакций близка к нулю (разд. 14.3).

У всех трансаминаз имеется прочно связанная простетическая группа, и механизм их действия одинаков. Простетической группой трансаминаз служит пиридоксальфосфат - производное пиридоксина, или витамина (разд. 10.8). Пиридоксальфосфат действует как промежуточный переносчик аминогрупп в активном центре трансаминаз (рис. 19-2).

Рис. 19-2. Простетическая группа трансаминаз. Пиродоксальфосфат и его аминированная форма - пиридоксаминфосфат (Б) - это прочно связанные коферменты трансаминаз. Функциональные группы, от которых зависит их действие, показаны на красном фоне. В. Пиридоксальфосфат играет роль промежуточного переносчика аминогрупп при действии трансаминаз. Е означает здесь ферментный белок, а - прочно связанный пиридоксальфосфат. Трансаминазы катализируют бимолекулярные реакции, протекающие по механизму типа «пинг-понг». Первый субстрат - отдав свою аминогруппу, покидает фермент в виде -кетокислоты до того, как к ферменту присоединится второй

Во время каталитического цикла он претерпевает обратимые переходы между альдегидной формой (пиридоксальфосфат), способной присоединять аминогруппы, и аминированной формой (пиридоксаминфосфат), способной передавать аминогруппы на -кетоглутарат. Таким образом, эта простетическая группа действует как обратимый переносчик аминогрупп от -аминокислоты на -кетоглутарат (рис. 19-2). Трансаминазы - классический пример ферментов, катализирующих бимолекулярные реакции, протекающие по механизму типа «пинг-понг» (разд. 9.8). В таких реакциях первый субстрат должен уйти из активного центра фермента до того, как второй субстрат сможет к нему присоединиться. Сначала с активным центром фермента связывается приходящая аминокислота, которая отдает свою аминогруппу пиридоксальфосфату и в форме -кетокислоты покидает активный центр. Затем с активным центром связывается приходящая -кетокислота; она принимает аминогруппу от пиридоксаминфосфата и отделяется от активного центра, теперь уже в форме аминокислоты.

На рис. 19-3 видно, что карбонильная группа связанного с ферментом пиридоксальфосфата взаимодействует с -амино-группой приходящей аминокислоты, в результате чего образуется промежуточный продукт, представляющий собой ковалентное соединение - шиффово основание.

Рис. 19-3. Схема, поясняющая действие пиридоксальфосфата в трансаминазах. Аминогруппа приходящей -аминокислоты (А) взаимодействует с карбонильной группой пиридоксальфосфата, прочно связанного с ферментом. При этом в качестве промежуточного продукта образуется шиффово основание (Б), которое переходит затем в свою таутомерную форму (В). Последняя гидролизуется с образованием соответствующей -кетокислоты, которая удаляется, в то время как аминогруппа остается ковалентно связанной с трансаминазой в форме пиридоксаминфосфата (Г). Поскольку эти реакции обратимы, аминированная форма трансаминазы передает затем свою аминогруппу на приходящую в результате чего образуется новая аминокислота.

Затем происходит сдвиг двойной связи и гидролитическое отщепление углеродного скелета аминокислоты; при этом ее аминогруппа остается ковалентно связанной с простетической группой в форме пиридоксаминфосфата. Пиридоксаминфосфат образует теперь шиффово основание с приходящим -кетоглутаратом, на который и переносится аминогруппа; перенос совершается, по сути, путем обращения тех реакций, в которых образовался пиридоксаминфосфат.

В медицине определение аланин-трансаминазы и аспартат-трансаминазы в сыворотке крови служит важным методом диагностики и оценки результатов лечения при инфаркте миокарда. Этот же метод используется и для обнаружения токсического действия некоторых химических реактивов (дополнение 19-1).

Аминокислоты - гетерофункциональные соеди­нения, которые обязательно содержат две функцио­нальные группы: аминогруппу - NH 2 и карбоксиль­ную группу -СООН, связанные с углеводородным радикалом.Общую формулу простей­ших аминокислот можно за­писать так:

Так как аминокислоты со­держат две различные функ­циональные группы, которые оказывают влияние друг на друга, характерные реакции отличают­ся от характерных реакций карбоновых кислот и аминов.

Свойства аминокислот

Аминогруппа - NH 2 определяет основные свой­ства аминокислот, т. к. способна присоединять к себе катион водорода по донорно-акцепторному механизму за счет наличия свободной электронной пары у атома азота.

Группа -СООН (карбоксильная группа) опреде­ляет кислотные свойства этих соединений. Следовательно, аминокислоты - это амфотерные орга­нические соединения. Со щелочами они реагируют как кислоты:

С сильными кислотами- как основания-амины:

Кроме того, аминогруппа в аминокислоте всту­пает во взаимодействие с входящей в ее состав кар­боксильной группой, образуя внутреннюю соль:

Ионизация молекул аминокислот зависит от кислотного или щелочного характера среды:

Так как аминокислоты в водных растворах ве­дут себя как типичные амфотерные соединения, то в живых организмах они играют роль буферных веществ, поддерживающих определенную концен­трацию ионов водорода.

Аминокислоты представляют собой бесцветные кристаллические вещества, плавящиеся с разло­жением при температуре выше 200 °С. Они растворимы в воде и нерастворимы в эфире. В зависи­мости от радикала R- они могут быть сладкими, горькими или безвкусными.

Аминокислоты подразделяют на природные (обнаруженные в живых организмах) и синтети­ческие. Среди природных аминокислот (около 150) выделяют протеиногенные аминокислоты (около 20), которые входят в состав белков. Они представляют собой L-формы. Примерно полови­на из этих аминокислот относятся к незамени­мым , т. к. они не синтезируются в организме че­ловека. Незаменимыми являются такие кислоты, как валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, ли­зин, треонин, цистеин, мети­онин, гистидин, триптофан. В организм человека данные вещества поступают с пи­щей. Если их количество в пище будет недостаточ­ным, нормальное развитие и функционирование орга­низма человека нарушаются. При отдельных заболеваниях организм не в состоянии син­тезировать и некоторые другие аминокислоты. Так, при фенилкетонурии не синтезируется тирозин. Важнейшим свойством аминокислот является способность вступать в молекулярную конденса­цию с выделением воды и образованием амидной группировки -NH-СО-, например:

Получаемые в результате такой реакции высокомолекулярные соединения содержат большое число амидных фрагментов и поэтому получили название полимамидов.

К ним, кроме названного выше синтетического волок­на капрона, относят, напри­мер, и энант, образующийся при поликонденсации аминоэнантовой кислоты. Для получения синтетических во­локон пригодны аминокис­лоты с расположением амино- и карбоксильной групп на концах молекул.

Полиамиды альфа-аминокислот называются пепти­дами . В зависимости от числа остатков аминокислот различают дипептиды, трипептиды, полипепти­ды . В таких соединениях группы -NH-СО- на­зывают пептидными.

23.6.1. Декарбоксилирование аминокислот - отщепление карбоксильной группы от аминокислоты с образованием СО2 . Продуктами реакций декарбоксилирования аминокислот являютсябиогенные амины , участвующие в регуляции обмена веществ и физиологических процессов в организме (см. таблицу 23.1).

Таблица 23.1

Биогенные амины и их предшественники.

Реакции декарбоксилирования аминокислот и их производных катализируют декарбоксилазы аминокислот. Кофермент - пиридоксальфосфат (производное витамина В6 ). Реакции являются необратимыми.

23.6.2. Примеры реакций декарбоксилирования. Некоторые аминокислоты непосредственно подвергаются декарбоксилированию. Реакция декарбоксилирования гистидина :

Гистамин обладает мощным сосудорасширяющим действием, особенно капилляров в очаге воспаления; стимулирует желудочную секрецию как пепсина, так и соляной кислоты, и используется для исследования секреторной функции желудка.

Реакция декарбоксилирования глутамата :

ГАМК - тормозный медиатор в центральной нервной системе.

Ряд аминокислот подвергается декарбоксилированию после предварительного окисления. Продукт гидроксилирования триптофана превращается в серотонин:

Серотонин образуется главным образом в клетках центральной нервной системы, обладает сосудосуживающим действием. Участвует в регуляции артериального давления, температуры тела, дыхания, почечной фильтрации.

Продукт гидроксилирования тирозина переходит в дофамин:

Дофамин служит предшественником катехоламинов; является медиатором ингибирующего типа в центральной нервной системе.

Тиогруппа цистеина окисляется до сульфогруппы, продукть этой реакции декарбоксилируется с образованием таурина:

Таурин образуется главным образом в печени; участвует в синтезе парных желчных кислот (таурохолевой кислоты).

21.5.3. Катаболизм биогенных аминов. В органах и тканях существуют специальные механизмы, предупреждающие накопление биогенных аминов. Основной путь инактивации биогенных аминов - окислительное дезаминирование с образованием аммиака - катализируется моно- и диаминооксидазами.

Моноаминооксидаза (МАО) - ФАД-содержащий фермент - осуществляет реакцию:

В клинике используются ингибиторы МАО (ниаламид, пиразидол) для лечения депрессивных состояний.

У человека основным способом дезаминирования является окислительное дезаминирование . Выделяют два варианта окислительного дезаминирования: прямое и непрямое .

Прямое окислительное дезаминирование

Прямое дезаминирование катализируется одним ферментом, в результате образуется NH 3 и кетокислота. Прямое окислительное дезаминирование может идти в присутствии кислорода (аэробное ) и не нуждаться в кислороде (анаэробное ).

1. Аэробное прямое окислительное дезаминирование катализируется оксидазами D-аминокислот (D-оксидазы ) в качестве кофермента использующими ФАД , и оксидазами L-аминокислот (L-оксидазы ) с коферментом ФМН . В организме человека эти ферменты присутствуют, но практически неактивны.

Реакция, катализируемая оксидазами D- и L-аминокислот

2. Анаэробное прямое окислительное дезаминирование существует только для глутаминовой кислоты, катализируется только глутаматдегидрогеназой , превращающей глутамат в α-кетоглутарат. Фермент глутаматдегидрогеназа имеется в митохондриях всех клеток организма (кроме мышечных). Этот тип дезаминирования теснейшим образом связан с аминокислот и формирует с ним процесс трансдезаминирования (см ниже).

Реакция прямого окислительного дезаминирования
глутаминовой кислоты

Непрямое окислительное дезаминирование (трансдезаминирование)

Непрямое окислительное дезаминирование включает 2 этапа и активно идет во всех клетках организма.

Первый этап заключается в обратимом переносе NH 2 -группы с аминокислоты на кетокислоту с образованием новой аминокислоты и новой кетокислоты при участии ферментов аминотрансфераз . Этот перенос называется и его механизм довольно сложен.

В качестве кетокислоты-акцептора ("кетокислота 2") в организме обычно используется α-кетоглутаровая кислота , которая превращается в глутамат ("аминокислота 2").

Схема реакции трансаминирования

В результате трансаминирования свободные аминокислоты теряют α-NH 2 -группы и превращаются в соответствующие кетокислоты. Далее их кетоскелет катаболизирует специфическими путями и вовлекается в цикл трикарбоновых кислот и тканевое дыхание, где сгорает до СО 2 и Н 2 О.

При необходимости (например, голодание) углеродный скелет глюкогенных аминокислот может использоваться в печени для синтеза глюкозы в глюконеогенезе . В этом случае количество аминотрансфераз в гепатоците увеличивается под влиянием глюкокортикоидов .

Второй этап состоит в отщеплении аминогруппы от аминокислоты 2 – дезаминирование .

Т.к. в организме коллектором всех аминокислотных аминогрупп является глутаминовая кислота , то только она подвергается окислительному дезаминированию с образованием аммиака и α-кетоглутаровой кислоты. Этот этап осуществляется глутаматдегидрогеназой , которая имеется в митохондриях всех клеток организма, кроме мышечных.

Учитывая тесную связь обоих этапов, непрямое окислительное дезаминирование называют трансдезаминирование .

Схема обоих этапов трансдезаминирования

Если реакция прямого дезаминирования идет в митохондриях печени, аммиак используется для синтеза мочевины , которая в дальнейшем удаляется с мочой. В эпителии канальцев почек реакция необходима для удаления аммиака в процессе аммониегенеза .

Так как НАДН используется в дыхательной цепи и α-кетоглутарат вовлекается в реакции ЦТК, то реакция активируется при дефиците энергии и ингибируется избытком АТФ и НАДН .

Роль трансаминирования и трансдезаминирования

Реакции трансаминирования :

• активируются в печени, мышцах и других органах при поступлении в клетку избыточного количества тех или иных аминокислот – с целью оптимизации их соотношения,
• обеспечивают синтез заменимых аминокислот в клетке при наличии их углеродного скелета (кетоаналога),
• начинаются при прекращении использования аминокислот на синтез азотсодержащих соединений (белков, креатина, фосфолипидов, пуриновых и пиримидиновых оснований) – с целью дальнейшего катаболизма их безазотистого остатка и выработки энергии,
• необходимы при внутриклеточном голодании, например, при гипогликемиях различного генеза – для использования безазотистого остатка аминокислот в печени для